Эрлеада (табл. п. плен. о. 60 мг № 120) Янссен-Орто ЛЛС Пуэрто-Рико,США в аптеках города Сысерти

Номер регистрационного удостоверения:	ЛП-005797
Дата регистрации:	16.09.2019
Дата переоформления:	23.10.2020
Дата окончания	16.09.2024
Срок введения в гражданский оборот:	5 лет
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:	Джонсон & Джонсон ООО -Россия
Торговое наименование лекарственного препарата:	Эрлеада
Международное непатентованное или химическое наименование:	Апалутамид

Упаковки:

Лекарственная форма	Дозировка	Срок годности	Условия хранения
		Упаковки
таблетки, покрытые пленочной оболочкой	60 мг	3 года	При температуре не выше 30 град., в оригинальной упаковке (блистер или флакон)
		120 шт. - флаконы - пачки картонные (120 шт.) - По рецепту 24 шт. - блистеры (5 шт.) - пачки картонные (120 шт.) - По рецепту

Производитель:

№ п/п	Стадия производства	Производитель	Адрес производителя	Страна
1	Выпускающий контроль качества	Янссен-Силаг С.п.А.	Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy	Италия
2	Производитель (готовой ЛФ)	Янссен Орто ЛЛС	State Road 933, KM 0.1, Mamey Ward, Gurabo,Puerto Rico (PR), 00778, United States (USA)	Пуэрто-Рико, США
3	Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)	Янссен Орто ЛЛС	State Road 933, KM 0.1, Mamey Ward, Gurabo,Puerto Rico (PR), 00778, United States (USA)	Пуэрто-Рико, США
4	Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)	Янссен-Силаг С.п.А.	Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy	Италия
5	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Янссен-Силаг С.п.А.	Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy	Италия

 

Фармако-терапевтическая группа
противоопухолевое средство - антиандроген

 

Код АТХ	АТХ
L02BB05	Апалутамид

Эрлеада (Erleada)

Действующее вещество:
Апалутамид

Лекарственная форма:  
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав:
1 таблетка содержит:

Ядро

Действующее вещество: апалутамид 60 мг.

Вспомогательные вещества: гипромеллозы ацетата сукцинат, кремния диоксид коллоидный, кроскармеллоза натрия, целлюлоза микрокристаллическая тип 101, целлюлоза микрокристаллическая (силанизированная), магния стеарат.

Пленочная оболочка

Опадрай II 85F210036 зеленый (поливиниловый спирт, частично гидролизованный, титана диоксид, макрогол, тальк, краситель железа оксид желтый, краситель железа оксид черный).
Описание:
Продолговатые слегка двояковыпуклые таблетки от слегка желтовато-зеленого до зеленовато-серого цвета, с гравировкой «AR 60» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа:
Противоопухолевое средство, антиандроген
АТХ:  
L02BB05   Апалутамид

Фармакодинамика:
Апалутамид - это принимаемый перорально селективный ингибитор андрогенового рецептора, который напрямую связывается с лиганд-связывающим доменом андрогенового рецептора. Апалутамид препятствует ядерной транслокации андрогенового рецептора, ингибирует связывание с ДНК, нарушает опосредованную андрогеновым рецептором транскрипцию и не обладает активностью в качестве агониста андрогеновых рецепторов (по данным доклинических исследований). В мышиных моделях рака предстательной железы введение апалутамида приводило к снижению пролиферации опухолевых клеток и увеличению апоптоза, что сопровождалось значительной противоопухолевой активностью. Активность основного метаболита, N-дезметилапалутамида, составляла одну треть от in vitro активности апалутамида.

Фармакодинамика

Электрофизиология сердца

Влияние апалутамида в дозе по 240 мг 1 раз в сутки на интервал QTc изучалось в открытом, неконтролируемом, многоцентровом исследовании интервала QT в одной группе из 45 участников с кастрационно-резистентным РПЖ. Максимальное среднее изменение интервала QTcF по сравнению с исходным составило 12,4 мс (верхняя граница двустороннего 90% ДИ: 16,0 мс). При анализе взаимосвязи системной экспозиции и интервала QT было высказано предположение о зависимом от концентрации апалутамида и его активного метаболита удлинении интервала QTcF.

Фармакокинетика:
На фоне многократного применения 1 раз в сутки было отмечено пропорциональное дозе увеличение экспозиции апалутамида (Сmax и площади под кривой «концентрация — время» [AUC]) в диапазоне доз от 30 до 480 мг. После применения препарата в дозе 240 мг 1 раз в сутки равновесные уровни апалутамида достигались через 4 недели, а среднее отношение кумуляции в сравнении с однократным применением равнялось 5. В равновесном состоянии средние значения (CV%) Сmах и AUC для апалутамида составили 6 мкг/мл (28%) и 100 мкг×ч/мл (32%) соответственно. Суточные колебания плазменных концентраций апалутамида были небольшими со средним отношением между пиковой и минимальной концентрациями, равным 1,63. При повторном применении было отмечено увеличение кажущегося клиренса (CL/F), что, вероятно, связано с индукцией апалутамидом собственного метаболизма.

В равновесном состоянии средние значения (CV%) Сmах и AUC для основного активного метаболита, N-дезметилапалутамида, составили 5,9 мкг/мл (18%) и 124 мкг×ч/мл (19%), соответственно. Для N-дезметилапалутамида характерен горизонтальный профиль зависимости концентрации от времени в равновесном состоянии со средним отношением пиковой и минимальной концентраций, равным 1,27. Среднее (CV%) соотношение AUC метаболита/исходного препарата для N-дезметилапалутамида после многократного применения составило примерно 1,3 (21%). Исходя из системной экспозиции, относительной активности и фармакокинетических свойств, вероятно, что N- дезметилапалутамид вносит вклад в клиническую активность апалутамида.

Всасывание

После приема препарата перорально медиана времени до достижения пиковой концентрации в плазме (tmax) составила 2 часа (диапазон: от 1 до 5 часов). Средняя абсолютная биодоступность при пероральном приеме составила примерно 100%, что соответствует полному всасыванию апалутамида после приема препарата перорально.

Прием апалутамида здоровыми добровольцами натощак и после приема пищи с высоким содержанием жиров не сопровождался клинически значимыми изменениями Сmах и AUC. После приема препарата с пищей было отмечено увеличение медианы времени до достижения tmax примерно на 2 часа.

После перорального приема 4 таблеток апалутамида по 60 мг, диспергированных в яблочном пюре, Сmах и AUC были на 28% и 5% выше соответственно, чем при приеме 4 таблеток по 60 мг целиком натощак (см. Способ применения и дозы).

Распределение

Средний кажущийся объем распределения апалутамида в равновесном состоянии составляет примерно 276 л. Объем распределения апалутамида превышает общий объем жидкости, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении.

Апалутамид и N-дезметилапалутамид на 96% и на 95% соответственно связаны с белками плазмы, связывание преимущественно происходит с альбумином плазмы и не зависит от концентрации.

Метаболизм

После однократного приема меченного 14С-апалутамида перорально в дозе 240 мг большая часть 14С-радиоактивного вещества в плазме представляла собой апалутамид, его активный метаболит N-дезметилапалутамид и неактивное производное карбоксильной кислоты (соответственно 45%, 44% и 3% от общего значения 14C-AUC).

Метаболизм является основным путем элиминации апалутамида. Метаболизм преимущественно осуществляется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 с формированием N- дезметилапалутамида. Далее апалутамид и N-дезметилапалутамид под действием карбоксилэстеразы метаболизируются до неактивного производного карбоксильной кислоты. Вклад изоферментов CYP2C8 и CYP3A4 в метаболизм апалутамида составляет 58% и 13% после однократного применения, а при многократном применении при равновесном состоянии он составляет соответственно 40% и 37%.

Выведение

Апалутамид выводится, преимущественно в виде метаболитов, в основном с мочой. После однократного применения меченного радиоактивной меткой апалутамида перорально выведение 89% дозы происходило на протяжении вплоть до 70 дней после приема препарата; 65% дозы выводилось с мочой (1,2% в виде исходного вещества, 2,7% в виде N- дезметилапалутамида), а 24% с фекалиями (1,5% в виде исходного вещества, 2% в виде N- дезметилапалутамида).

После однократного приема значение CL/F апалутамида составило 1,3 л/ч с увеличением этого значения до 2 л/ч в равновесном состоянии после приема препарата 1 раз в сутки. Средний эффективный период полувыведения апалутамида в равновесном состоянии составляет около 3 дней.

Особые популяции пациентов

Пациенты с нарушением функции почек и печени

Не было отмечено значимых различий фармакокинетики апалутамида и N- дезметилапалутамида у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) 60-89 мл/мин/1,73 м2) или нарушением функции почек средней степени (рСКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2), нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлда - Пью) или нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлда - Пью), для возраста в диапазоне от 18 до 94 лет и для различных рас.

Потенциальное влияние нарушения функции почек тяжелой степени или последней стадии почечной недостаточности (рСКФ ≤ 29 мл/мин/1,73 м2) не было установлено в связи с недостаточным объемом данных. Для пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда - Пью) клинические и фармакокинетические данные недоступны.

Показания:
Препарат Эрлеада показан для лечения взрослых мужчин с:

неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (РПЖ) с высоким риском метастазов;
метастатическим гормоночувствительным РПЖ в комбинации с андроген депривационной терапией (АДТ).

Противопоказания:
Женщины детородного возраста, беременные женщины
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу препарата
Детский возраст до 18 лет
Тяжелое нарушение функции почек и печени.
С осторожностью:
У пациентов с риском развития судорог или с судорогами в анамнезе, с риском падений и переломов; совместное применение с препаратами-субстратами ферментов CYP3A4 (например, дарунавир, фелодипин, мидазолам, симвастатин), CYP2C19 (например, диазепам, омепразол), CYP2C9 (например, варфарин, фенитоин), УДФ- глюкуронозилтрансферазы (UGT) (например, левотироксин, вальпроевая кислота), с препаратами-субстратами транспортеров Р-гликопротеина (P-gp) (например, колхицин, дабигатран этексилат, дигоксин), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) или транспортного полипептида органического аниона 1В1 (ОАТР1В1) (например, лапатиниб, метотрексат, розувастатин, репаглинид), с антикоагулянтом, метаболизируемым CYP2C9 (таким как варфарин или аценокумарол); у пациентов с клинически значимыми сердечнососудистыми заболеваниями, возникшими в течение последних 6 месяцев; у пациентов с удлиненным интервалом QT в анамнезе или соответствующими факторами риска, а также у пациентов, получающих сопутствующие лекарственные препараты, которые могут удлинять интервал QT (см. Особые указания).

Беременность и лактация:
Беременность

Препарат Эрлеада не должен применяться при беременности и в случае возможности ее возникновения. Информация о механизме действия позволяет предполагать, что прием препарата Эрлеада во время беременности может неблагоприятно отразиться на состоянии плода. Данных об использовании препарата Эрлеада в период беременности недостаточно.

Контрацепция

Препарат Эрлеада может оказывать повреждающее действие на развивающийся плод. Пациенты, имеющие половые контакты со способными к деторождению партнершами, должны пользоваться презервативами в сочетании с еще одним высокоэффективным методом контрацепции на протяжении всего лечения, а также в течение 3 месяцев после приема последней дозы препарата.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли апалутамид или его метаболиты в грудное молоко, оказывает ли он воздействие на здоровье детей при грудном вскармливании или на выработку молока матерью.

Фертильность:
Фертильность

По данным исследований на животных, препарат Эрлеада может снизить фертильность у мужчин с активной репродуктивной функцией.

Способ применения и дозы:
Препарат должен назначаться и применяться под регулярным наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний, и в специализированных отделениях.

Рекомендуемая доза препарата Эрлеада составляет 240 мг (4 таблетки по 60 мг), препарат принимают внутрь один раз в день. Таблетки следует проглатывать целиком. Препарат Эрлеада можно принимать независимо от приема пищи.

В период лечения пациентам, которым не была проведена хирургическая кастрация, необходимо выполнять медикаментозную кастрацию аналогом гонадотропин-рилизинг- гормона (ГнРГА).

Альтернативный способ применения

Для пациентов, которым трудно глотать таблетки целиком, рекомендуемую дозу таблеток Эрлеада можно смешать со 120 мл яблочного пюре. Не раздавливайте таблетки. Перемешайте яблочное пюре после добавления таблеток, а также через 15 минут и 30 минут для того, чтобы таблетки полностью диспергировались (хорошо были перемешаны с пюре, и не осталось никаких остатков таблетки). С помощью ложки сразу же проглотите смесь. Промойте контейнер для смеси с 60 мл воды и немедленно выпейте содержимое. Повторите этот этап еще раз, чтобы гарантированно принять полную дозу. Смесь следует употреблять в течение одного часа после приготовления (см. раздел Фармакологические свойства, подраздел Фармакокинетика).

Коррекция дозы

Если у пациента отмечается токсичность ≥ 3 степени или непереносимость, следует приостановить прием до тех пор, пока симптоматика не улучшится до степени ≤ 1 или исходного уровня, затем следует возобновить прием в той же дозе или, при необходимости, в сниженной дозе (180 или 120 мг).

Пропуск дозы

Если пациент пропустил дозу, ее необходимо принять как можно быстрее в этот же день; на следующий день следует соблюдать обычный режим приема. Пациенту не следует принимать дополнительное количество таблеток для восполнения пропущенной дозы.

Отдельные группы пациентов

Дети до 18 лет

Безопасность и эффективность препарата Эрлеада у детей не установлена.

Нет значимых данных об использовании препарата Эрлеада у пациентов в возрасте до 18 лет.

Пожилые пациенты (65 лет и старше)

Из 1327 пациентов, получавших препарат Эрлеада в клинических исследованиях, 19% были младше 65 лет, 41% были в возрасте от 65 до 74 лет, 40% - 75 лет и старше. Значимых различий по безопасности или эффективности между этими пациентами и пациентами более младшего возраста обнаружено не было.

Нарушение функции почек

Специального исследования препарата Эрлеада у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Основываясь на данных фармакокинетического анализа в клинических исследованиях у субъектов с кастрационно-резистентным РПЖ и здоровых субъектов, можно утверждать, что не наблюдалось значимых различий в отношении системных уровней у субъектов с изначально наблюдаемым нарушением функции почек легкой или умеренной степени (СКФ от 30 до 89 мл/мин/1,73 м2) по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек (СКФ ≥ 90 мл/мин/1,73 м2). Для пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени коррекция дозы не требуется. Нет данных для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной почечной недостаточностью (СКФ ≤ 29 мл/мин/1,73 м2).

Нарушение функции печени

В специальном исследовании по изучению нарушений функции печени сравнивались системные уровни апалутамида и N-дезметилапалутамида у субъектов с исходным нарушением функции печени легкой или умеренной степени (класс А или В по классификации Чайлда - Пью, соответственно) в сравнении со здоровыми участниками с нормальной функцией печени. Системные уровни апалутамида и N-дезметилапалутамида были сходны у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени не требуется. Данных по пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда - Пью) нет.

Побочные эффекты:
Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются: утомляемость (26%), кожная сыпь (26% любой степени и 6% 3 или 4 степени), гипертензия (22%), приливы (18%), артралгия (17%), диарея (16%), падения (13%) и снижение массы тела (13%). Другими важными нежелательными реакциями являются переломы (11%) и гипотиреоз (8%).

Нежелательные реакции, наблюдаемые во время клинических исследований, приведены в таблице ниже и разделены на группы по частоте. По частоте реакции классифицируются следующим образом: очень частые (≥ 1/10); частые (≥ 1/100 -< 1/10); нечастые (≥ 1/1 000 - < 1/100); редкие (≥ 1/10 000 -< 1/1 000); очень редкие (< 1/10 000) и с неизвестной частотой (частота не может быть оценена по имеющимся данным).

В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 1. Нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях

Класс системы органов	Нежелательная реакция и частотаa
Нарушения со стороны эндокринной системы	Частые: гипотиреозb
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Очень частые: сниженный аппетит Частые: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия
Нарушения со стороны нервной системы	Частые: дисгевзия, ишемические цереброваскулярные нарушенияc Нечастые: судорогиd (см. Особые указания)
Нарушения со стороны сердца	Частые: ишемическая болезнь сердцаe Частота неизвестна: удлинение интервала QT (см. Особые указания, Взаимодействие с другими лекарственными средствами)
Нарушения со стороны сосудов	Очень частые: приливы, гипертензия
Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта	Очень частые: диарея
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Очень частые: кожная сыпьf Частые: зуд, алопеция Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролизg, h
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Очень частые: переломыi, артралгия Частые: мышечный спазм
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Очень частые: утомляемость
Лабораторные и инструментальные данные	Очень частые: снижение массы тела
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций	Очень частые: случаи падения

а Представленная частота нежелательных реакций основана на данных плацебо- контролируемого периода клинических исследований

b Включает гипотиреоз, повышение тиреотропного гормона в крови, снижение тироксина, аутоиммунный тиреоидит, снижение уровня свободного тироксина, снижение уровня трийодтиронина

с Включает транзиторную ишемическую атаку, острое нарушение мозгового кровообращения, расстройство мозгового кровообращения, ишемический инсульт, артериосклероз сонной артерии, стеноз сонной артерии, гемипарез, лакунарный инфаркт, лакунарный инсульт, тромботический инфаркт головного мозга, сосудистую энцефалопатию, инфаркт мозжечка, церебральный инфаркт и церебральную ишемию

d Включает прикусывание языка

е Включает стенокардию, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, острый инфаркт миокарда, окклюзию коронарной артерии, стеноз коронарной артерии, острый коронарный синдром, артериосклероз коронарной артерии, аномалии при проведении сердечного стресс-теста, повышение уровня тропонина, ишемию миокарда

f См. «Кожная сыпь» в разделе «Описание отдельных нежелательных реакций»

g Нежелательные реакции, выявленные в пострегистрационном периоде

h См. «Особые указания»

i Включает перелом ребра, перелом позвонка поясничного отдела позвоночника, компрессионный перелом позвоночника, перелом позвоночника, перелом стопы, перелом тазобедренного сустава, перелом плечевой кости, перелом позвонка грудного отдела позвоночника, перелом верхней конечности, перелом крестца, перелом руки, перелом лонной кости, перелом вертлужной впадины, перелом лодыжки, компрессионный перелом, перелом хрящевой части ребра, перелом лицевой кости черепа, перелом нижней конечности, остеопоротический перелом, перелом костей запястья, отрывной перелом, перелом малоберцовой кости, перелом копчиковой кости, перелом костей таза, перелом лучевой кости, перелом грудины, стрессовый перелом, травматический перелом, перелом шейного отдела позвоночника, перелом шейки бедра, перелом большеберцовой кости. См. ниже Падения и переломы.

Описание отдельных нежелательных реакций

Кожная сыпь

Кожная сыпь, связанная с применением апалутамида, чаще всего описывалась как макулярная или макулопапулезная сыпь. У пациентов регистрировались следующие варианты кожной сыпи: сыпь, макулопапулезная сыпь, генерализованная сыпь, крапивница, зудящая сыпь, макулезная сыпь, конъюнктивит, мультиформная эритему, папулезная сыпь, шелушение кожи, сыпь на половых органах, эритематозная сыпь, стоматит, лекарственная сыпь, язвенный стоматит, пустулезная сыпь, пузыри, папулы, пемфигоид, эрозия кожи, дерматит и везикулярная сыпь. Нежелательные реакции в виде кожной сыпи отмечались у 26% пациентов, получавших апалутамид. Сыпь 3 степени тяжести (определенная как покрывающая > 30% всей площади поверхности тела) была отмечена у 6% пациентов, получавших апалутамид.

Медиана количества дней до появления кожной сыпи составила 83 дня. У 78% пациентов сыпь разрешалась в среднем за 78 дней. Лекарственные средства для коррекции сыпи включали местные формы кортикостероидов, пероральные антигистаминные препараты, 19% пациентов получали системные кортикостероиды. Среди пациентов с кожной сыпью временно прекратили прием препарата 28% и снизили дозы препарата - 14% (см. Способ применения и дозы - Коррекция дозы). Кожная сыпь рецидивировала у 59% пациентов, у которых препарат был применен повторно после временного прекращения терапии. Прием апалутамида из-за кожной сыпи был прекращен у 7% пациентов.

Падения и переломы

В клиническом исследовании ARN-509-003 переломы отмечались у 11,7% пациентов, получавших апалутамид, и у 6,5% пациентов, получавших плацебо. В обеих группах лечения у половины пациентов были зарегистрированы случаи падения в течение 7 дней до перелома. Случаи падения наблюдались у 15,6% пациентов, получавших апалутамид, и у 9,0% пациентов, получавших плацебо (см. Особые указания).

Ишемическая болезнь сердца и ишемические цереброваскулярные нарушения

В рандомизированном клиническом исследовании у пациентов с неметастатическим кастрационно-резистентным РПЖ (SPARTAN) ишемическая болезнь сердца наблюдалась у 4% пациентов, получавших апалутамид, и у 3% пациентов, получавших плацебо. В рандомизированном клиническом исследовании у пациентов с метастатическим гормоночувствительным РПЖ (TITAN) ишемическая болезнь сердца наблюдалась у 4% пациентов, получавших апалутамид, и у 2% пациентов, получавших плацебо. В исследованиях SPARTAN и TITAN 6 пациентов (0,5%), получавших апалутамид, и 2 пациента (0,2%), получавших плацебо, умерли от ишемической болезни сердца (см. Особые указания).

В исследовании SPARTAN с медианами длительности терапии апалутамида и плацебо 32,9 и 11,5 месяца, соответственно, ишемические цереброваскулярные нарушения наблюдались у 4 % и 1 % пациентов, получавших апалутамид и плацебо (см. выше). В исследовании TITAN ишемические цереброваскулярные нарушения встречались у аналогичной доли пациентов в группах апалутамида (1,5 %) и плацебо (1,5 %). По результатам исследований SPARTAN и TITAN 2 пациента (0,2 %), получавших апалутамид, умерли от ишемического цереброваскулярного нарушения, в то время как в группе плацебо ни один пациент не умер вследствие этих явлений (см. Особые указания).

Гипотиреоз

Гипотиреоз, по результатам исследования тиреотропного гормона (ТТГ) через каждые 4 месяца, был зарегистрирован у 8% пациентов, получавших апалутамид, и у 2% пациентов, получавших плацебо. Нежелательные явления 3 или 4 степени тяжести отсутствовали. Развитие гипотиреоза наблюдалось у 30% пациентов, уже получавших заместительную терапию гормонами щитовидной железы, в группе апалутамида и у 3% пациентов в группе плацебо. У пациентов без заместительной гормональной терапии гипотиреоз развивался у 7% пациентов, получавших апалутамид, и у 2% пациентов, получавших плацебо. При наличии клинических показаний необходимо начать заместительную терапию гормонами щитовидной железы или скорректировать ее дозу (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Передозировка:
Специфический антидот апалутамида отсутствует. При дозе, равной 480 мг 1 раз в сутки (в 2 раза выше рекомендованной суточной дозы), дозолимитирующей токсичности отмечено не было.

Терапия

При развитии передозировки необходимо прекратить прием препарата Эрлеада и начать общее поддерживающее лечение до уменьшения явлений клинической токсичности или ее разрешения.

Взаимодействие:
Метаболизм апалутамида и образование его активного метаболита, N- дезметилапалутамида, опосредованы в равновесном состоянии как изоферментом CYP2C8, так и CYP3A4 в одинаковой степени. Клинически значимых изменений в их общей экспозиции в результате взаимодействия препарата с ингибиторами или индукторами изофермента CYP2C8 или CYP3A4 не ожидается. Апалутамид является индуктором ферментов и переносчиков и может быть причиной увеличения выведения многих широко используемых лекарственных средств.

Влияние других лекарственных средств на экспозицию апалутамида

Ингибиторы изофермента CYP2C8

Изофермент CYP2C8 играет роль в выведении апалутамида и в образовании его активного метаболита. В исследовании лекарственного взаимодействия наблюдалось снижение Сmах апалутамида на 21% и повышение AUC на 68% при совместном приеме однократной дозы 240 мг препарата Эрлеада с гемфиброзилом (мощным ингибитором изофермента CYP2C8). Для активного вещества (суммарного показателя для апалутамида и скорректированного с учетом величины эффекта активного метаболита) Сmах снизилась на 21%, в то время как AUC повысилась на 45%. Нет необходимости в коррекции начальной дозы в случае совместного применения Эрлеады с мощным ингибитором изофермента CYP2C8 (например, гемфиброзил, клопидогрел), однако следует рассматривать возможность снижения дозы препарата Эрлеада исходя из его переносимости (см. Способ применения и дозы - Коррекция дозы). Предполагается, что слабые или умеренные ингибиторы изофермента CYP2C8 не влияют на фармакокинетику апалутамида.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Изофермент CYP3A4 участвует в выведении апалутамида и в образовании его активного метаболита. В исследовании лекарственного взаимодействия наблюдалось снижение Сmах апалутамида на 22% с сохранением AUC на прежних уровнях при совместном приеме однократной дозы 240 мг препарата Эрлеада с итраконазолом (мощным ингибитором CYP3A4). Для активного вещества (суммарного показателя для апалутамида и скорректированного с учетом величины эффекта активного метаболита) Сmах снизилась на 22% с сохранением AUC на прежнем уровне. Нет необходимости в коррекции начальной дозы в случае совместного применения Эрлеады с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, ритонавир, кларитромицин), однако следует рассматривать возможность снижения дозы препарата Эрлеада исходя из его переносимости (см. Способ применения и дозы - Коррекция дозы). Предполагается, что слабые или умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 не влияют на фармакокинетику апалутамида.

Индукторы изофермента CYP3A4 или CYP2C8

Эффекты индукторов изоферментов CYP3A4 или CYP2C8 на фармакокинетику апалутамида в исследованиях in vivo не оценивались. Основываясь на результатах исследования взаимодействия с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и CYP2C8, индукторы CYP3A4 или CYP2C8, как ожидается, не будут клинически значимо влиять на фармакокинетику апалутамида и действующего вещества, поэтому при совместном применении Эрлеады с индукторами CYP3A4 или CYP2C8 не требуется коррекция дозы.

Влияние апалутамида на экспозицию других лекарственных средств

Апалутамид является мощным индуктором ферментов и увеличивает синтез многих ферментов и переносчиков; поэтому ожидается взаимодействие апалутамида со многими распространенными лекарственными средствами, которые являются субстратами ферментов или переносчиков. Снижение их концентрации в плазме может быть существенным и приводить к потере или снижению клинического эффекта. Существует также риск повышенного образования активных метаболитов.

Влияние апалутамида на ферменты, метаболизирующие лекарственные средства

Исследования in vitro показали, что апалутамид и N-дезметилапалутамид являются умеренными или мощными индукторами изоферментов CYP3A4 и CYP2B6, умеренными ингибиторами изоферментов CYP2B6 и CYP2C8 и слабыми ингибиторами изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Апалутамид и N-дезметилапалутамид не влияют на изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 в терапевтически значимых концентрациях. Влияние апалутамида на субстраты изофермента CYP2B6 не было оценено in vivo, и конечный результат в настоящее время неизвестен. Когда субстраты изофермента CYP2B6 (например, эфавиренз) применяются совместно с Эрлеадой, должен проводиться контроль за нежелательными реакциями и потерей эффективности субстрата, а также может быть необходима корректировка дозы субстрата для поддержания оптимальных концентраций в плазме.

У человека апалутамид является мощным индуктором изоферментов CYP3A4 и CYP2C19 и слабым индуктором изофермента CYP2C9. В исследовании лекарственного взаимодействия с использованием «коктейльного» подхода совместный прием препарата Эрлеада с однократным пероральным приемом чувствительных субстратов CYP приводил к снижению AUC мидазолама (субстрата CYP3A4) на 92%, снижению AUC омепразола (субстрата CYP2C19) на 85% и снижению AUC S-варфарина (субстрата CYP2C9) на 46%. Препарат Эрлеада не вызывал клинически значимого воздействия на субстрат CYP2C8. Совместный прием препарата Эрлеада с лекарственными препаратами, которые метаболизируются в основном изоферментами CYP3A4 (например, дарунавир, фелодипин, мидазолам, симвастатин), CYP2C19 (например, диазепам, омепразол) или CYP2C9 (например, варфарин, фенитоин), может привести к ослаблению действия этих препаратов. По возможности рекомендуется заменить эти препараты, либо осуществлять контроль на предмет снижения их эффективности, если терапию решено продолжать. При совместном приеме препарата Эрлеада с варфарином следует контролировать уровень международного нормализованного отношения (МНО).

Индукция изофермента CYP3A4 апалутамидом позволяет предполагать, что посредством активации ядерного прегнан-Х-рецептора (PXR) также может происходить индукция УДФ- глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ). Совместный прием препарата Эрлеада с препаратами, которые являются субстратами УДФ-ГТ (например, левотироксин, вальпроевая кислота), может привести к снижению экспозиции этих препаратов. При совместном применении препарата Эрлеада с субстратами УДФ-ГТ должна оцениваться потеря эффективности субстрата, а также может быть необходима корректировка дозы субстрата для поддержания оптимальных концентраций в плазме.

Влияние апалутамида на транспортеры лекарственных средств

Показано, что апалутамид является слабым индуктором Р-гликопротеина (P-gp), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и полипептида, транспортирующего органические анионы 1В1 (ОАТР1В1). Исследование лекарственного взаимодействия с использованием «коктейльного» подхода показало, что совместный прием препарата Эрлеада с однократными пероральными дозами чувствительных субстратов транспортеров привел к снижению AUC фексофенадина (субстрата P-gp) на 30% и снижению AUC розувастатина (субстрата BCRP / ОАТР1В1) на 41%, но не повлиял на Стах. Совместный прием препарата Эрлеада с препаратами, которые являются субстратами P-gp, BCRP или ОАТР1В1, может привести к ослаблению действия этих препаратов. При совместном приеме препарата Эрлеада с субстратами P-gp, BCRP или ОАТР1 Bl необходимо оценивать потерю эффективности субстрата, а также может быть необходима корректировка дозы субстрата для поддержания оптимальных концентраций в плазме.

Исходя из данных in vitro, нельзя исключить ингибирование апалутамидом и его N- дезметиловым метаболитом транспортера органических катионов 2 (ОСТ2), транспортера органических анионов 3 (ОАТЗ) и белков экструзии лекарственных препаратов и токсинов (МАТЕ). Ингибирования in vitro транспортера органических анионов 1 (ОАТ1) не наблюдалось.

Аналог гонадотропин-рилизинг-гормона (ГчРГ)

У пациентов с метастатическим гормоночувствительным РПЖ, получавших лейпрорелина ацетат (аналог ГнРГ), одновременное применение с препаратом Эрлеада не оказывало явного эффекта на экспозицию лейпрорелина в равновесном состоянии.

Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT

Поскольку антиандрогенная терапия может способствовать удлинению интервала QT, необходимо тщательно оценивать возможность одновременного применения препарата Эрлеада с другими лекарственными препаратами, в отношении которых известно, что они удлиняют интервал QT или способны вызывать возникновение пируэтной тахикардии, такими как антиаритмические препараты класса 1А (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики (например, галоперидол) и т.д. (см. Особые указания).

Дети

Исследования по лекарственному взаимодействию проводились только среди взрослых.

Особые указания:
Судороги

Препарат Эрлеада не рекомендуется пациентам с судорогами в анамнезе или другими предрасполагающими факторами, в частности, черепно-мозговой травмой, недавно перенесенным инсультом (в течение одного года), первичными опухолями головного мозга или метастазами в головном мозге. Если на фоне применения препарата Эрлеада развиваются судороги, применение препарата должно быть окончательно прекращено. Риск возникновения судорог выше у пациентов, получающих дополнительные препараты, снижающие порог судорожной активности.

В двух рандомизированных исследованиях (SPARTAN и TITAN) судороги отмечались у 0,6% пациентов, получавших апалутамид, и у 0,2% пациентов, получавших плацебо. В этих исследованиях исключались пациенты с судорогами в анамнезе или предрасполагающими факторами к ним.

Клинический опыт возобновления применения препарата Эрлеада у пациентов, у которых наблюдались судороги, отсутствует.

Падения и переломы

Были отмечены случаи падений и переломов у пациентов, получавших апалутамид (см. Побочное действие). Необходимо оценивать риск падений и переломов перед началом применения препарата Эрлеада, контролировать состояние пациентов во время лечения, а также необходимо рассмотреть возможность использования специализированных препаратов для укрепления костной ткани.

Ишемическая болезнь сердца и ишемические цереброваскулярные нарушения

У пациентов, получавших апалутамид, отмечались случаи ишемической болезни сердца и ишемических цереброваскулярных нарушений, включая приводящие к смерти (см. Побочное действие). У большинства пациентов были факторы риска ишемической болезни сердца/головного мозга. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет жалоб и симптомов ишемической болезни сердца и ишемических цереброваскулярных нарушений. Контроль факторов риска, таких как гипертензия, сахарный диабет или дислипидемия, должен быть оптимизирован в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Апалутамид является мощным индуктором ферментов и может являться причиной снижения эффективности многих широко используемых лекарственных препаратов (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами). Поэтому до начала лечения апалутамидом следует проанализировать применение сопутствующих лекарственных препаратов. Следует избегать одновременного применения апалутамида с лекарственными средствами, которые являются чувствительными субстратами многих метаболизирующих ферментов или переносчиков, если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента, и если коррекция дозы не может быть легко выполнена на основе контроля за эффективностью или концентрацией в плазме.

Следует избегать совместного применения апалутамида с варфарином и кумарин- подобными антикоагулянтами. Если Эрлеада назначается совместно с антикоагулянтом, метаболизируемым CYP2C9 (таким как варфарин или аценокумарол), следует проводить дополнительный мониторинг международного нормализованного отношения (МНО) (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Недавно перенесенные сердечно-сосудистые заболевания

Пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, возникшими в течение последних 6 месяцев, включая тяжелую/нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, клинически выраженную застойную сердечную недостаточность, артериальные или венозные тромбоэмболические явления (например, тромбоэмболию легочной артерии, нарушение мозгового кровообращения, включая транзиторные ишемические атаки), или клинически значимые желудочковые аритмии, были исключены из клинических исследований. Поэтому безопасность применения апалутамида у этих пациентов не установлена. У пациентов с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями при назначении препарата Эрлеада требуется мониторинг факторов риска, включая гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию и прочие кардиометаболические нарушения (см. Побочное действие). Данные патологические состояния следует лечить по необходимости, после начала применения препарата Эрлеада, согласно установленному протоколу лечения.

Антиандрогенная терапия может увеличивать интервал QT

У пациентов с удлиненным интервалом QT в анамнезе или соответствующими факторами риска, а также у пациентов, получающих сопутствующие лекарственные препараты, которые могут удлинять интервал QT (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами), необходимо оценивать отношение пользы и риска, включая вероятность возникновения пируэтной тахикардии, до начала терапии Эрлеадой.

Синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз

Постмаркетинговые сообщения о случаях синдрома Стивенса-Джонсона/токсического эпидермального некролиза, которые могут быть опасными для жизни или смертельными, наблюдались в связи с лечением препаратом Эрлеада с неизвестной частотой (см. Побочное действие).

Пациентов следует предупреждать о признаках и симптомах, указывающих на синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз. Если наблюдаются эти симптомы, следует немедленно отменить препарат Эрлеада и немедленно обратиться к врачу.

Не допускается возобновление приема препарата Эрлеада у пациентов, у которых развился синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз в любое время во время приема препарата Эрлеада, следует рассмотреть альтернативное лечение.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Исследования по изучению влияния препарата Эрлеада на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводились. Нет сведений, что препарат Эрлеада влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Учитывая профиль побочных эффектов, в том числе возникновение судорог, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска и дозировка:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 60 мг.

Упаковка:
По 120 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности, запечатанном контролем первого вскрытия и укупоренном полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми. Флакон также содержит осушитель. По 1 флакону с инструкцией по применению в пачке картонной;

или

по 24 таблетки в блистере с внешним неотделимым картонным слоем и внутренним слоем из поливинилхлорид-полихлортрифторэтилена (ПВХ-ПХТФЭ) с продавливаемой алюминиевой фольгой. По 1 блистеру в картонном футляре. По 5 картонных футляров с инструкцией по применению в пачке картонной. Возможно наличие контроля первого вскрытия на пачке картонной.

Условия хранения:
Для препарата в первичной упаковке флакон: хранить при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке (флакон).

Для препарата в первичной упаковке блистер: хранить при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке (блистер).

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:
3 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек:
По рецепту